Novartis-Fertigungsmitarbeiter überprüft Stempel an einer Komprimiermaschine.
Quelle: Novartis
2010 brach in Island ein Vulkan aus. Für Dr. Oliver Sartor, Professor für Krebsforschung an der medizinischen Fakultät der Tulane University, war dies ein Problem.
Asche des Ausbruchs störte Flüge in ganz Europa – einschließlich einer zeitkritischen Lieferung einer experimentellen Radioligandentherapie, die Sartor aus Norwegen erwartet hatte.
Die Radioligandentherapie, auch Radionuklid- oder Radiopharmazeutische Therapie genannt, ist eine gezielte Form der Krebsbehandlung, bei der Strahlung direkt an Krebszellen abgegeben wird. Während andere Formen der Krebsbehandlung auf alle sich schnell teilenden Zellen im Körper abzielen können, trägt die Präzision der Radioligandentherapie dazu bei, Schäden an gesundem, umgebendem Gewebe zu begrenzen.
Es ist eine wirksame Behandlungsform, von der viele Experten und Patienten begeistert sind, aber es gibt einen bedeutenden Haken – das Medikament läuft innerhalb von Tagen nach seiner Herstellung ab.
Ein Radioligand besteht aus einem Radioisotop, das Strahlung aussendet, die Zellen schädigt, und einem Zielliganden – einem Molekül, das an spezifische Marker auf Krebszellen bindet. Die radioaktive Komponente hat eine sehr kurze Halbwertszeit oder die Zeit, die es dauert, bis die Radioaktivität um 50 % abnimmt. Sobald die Radioaktivität abgeklungen ist, kann sie die Krebszellen nicht mehr so effektiv abtöten, was bedeutet, dass die Radioligandentherapie nur ein begrenztes Zeitfenster für die Lebensfähigkeit hat. Wenn es verpackt und versandfertig ist, muss das Medikament den Patienten innerhalb weniger Tage erreichen.
„Es braucht Planung“, sagte Sartor gegenüber CNBC. „Es ist nicht etwas, in das man einfach reinkommt und sagt: ‚Oh, ich denke, ich werde es dir geben [this] Heute.'”
Pharma-Konzern Novartis glaubt, dass die Rendite die Herausforderung wert sein wird, diesen Wettlauf gegen die Zeit zu meistern.
Novartis produziert derzeit zwei Radioligand-Therapien namens Lutathera zur Behandlung von neuroendokrinen Tumoren, einer seltenen Form von Krebs im Verdauungstrakt, und Pluvicto für Patienten mit einer bestimmten Art von Prostatakrebs. Sie wurden beide von der Food and Drug Administration zugelassen.
Bis Oktober hatte Novartis in den USA mehr als 16.000 neuroendokrine Patienten und 4.000 Patienten mit Prostatakrebs behandelt. Pluvicto wurde erst im vergangenen März zugelassen und die Nachfrage steigt. Bis zu 60.000 Patienten in den USA könnten letztendlich von dem Medikament profitieren, sagte Jeevan Virk, Leiter der Radioligand-Therapie bei Novartis.
Die Medikamente sind teuer. Der Listenpreis (Anschaffungskosten im Großhandel) von Pluvicto liegt bei etwa 42.500 US-Dollar, während Lutathera bei etwa 53.200 US-Dollar liegt und die meisten Patienten zwischen vier und sechs Dosen benötigen. Novartis, das im vergangenen Jahr einen Nettoumsatz von mehr als 50 Milliarden US-Dollar erwirtschaftete, glaubt, dass Pluvicto ein Spitzenumsatzpotenzial von mehreren Milliarden US-Dollar hat.
Aber um dieses Potenzial auszuschöpfen, muss Novartis das Medikament nahtlos durch die Lieferkette bewegen.
Teuer zu produzieren und schnell zu versenden
Die Nuklearmedizin wird seit Jahrzehnten zur Behandlung von Krebs eingesetzt, und die Radioligandentherapie selbst ist nicht neu. Die Therapie wurde früher zur Behandlung von Krebserkrankungen wie Lymphomen eingesetzt, wurde jedoch von Mitgliedern der medizinischen Gemeinschaft nicht immer allgemein akzeptiert oder angewendet.
“Ich denke, es war eine Herausforderung, seinen Platz zu finden”, sagte Dr. Delphine Chen, Direktorin für molekulare Bildgebung und Therapie am Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle.
Dr. Leo I. Gordon, Professor für Krebsforschung an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University, sagte, das Zögern liege oft an den Finanzen.
Die Herstellung der Radioligandentherapie ist teuer, und Unternehmen müssen bereit sein, die Kosten zu tragen und sich in einer herausfordernden Lieferkette zurechtzufinden, in der Hoffnung, dass sie schließlich Gewinne erzielen können.
„Ich bin mir nicht sicher, ob es eine großartige Botschaft ist, dass alles auf Profit basiert und so“, sagte er, „aber es existiert sicherlich in der Medizin, der Onkologie und der Welt.“
Für Lymphome ist es keine langfristige Investition, zu der ein Unternehmen bereit war, zu tätigen, sagte Gordon. Aber da Pluvicto und Lutathera bestehende Behandlungen, die für bestimmte Prostata- und neuroendokrine Krebsarten verfügbar sind, übertreffen, werden sie als sehr vielversprechend angesehen.
“Es gibt eine Menge Aufregung darum”, sagte Chen, der Patienten beide Medikamente verabreicht hat. “Viele Patienten fühlen sich damit besser, daher ist es für mich als Arzt wirklich aufregend und befriedigend, etwas anbieten zu können, das tatsächlich mit minimaler Toxizität hilfreich ist.”
Novartis-Ingenieure in einer Verpackungsanlage.
Quelle: Novartis
Novartis stellt die Radioligandentherapie an drei Standorten in Italien, Spanien und New Jersey her und hat eine vierte Einrichtung, die nächstes Jahr in Indiana eröffnet werden soll. Virk sagte, dass in jedem Werk zwischen 70 und 150 Menschen arbeiten, und der Standort in Indiana wird der bisher größte von Novartis sein.
Sowohl bei Pluvicto als auch bei Lutathera beginnt der Herstellungsprozess mit einem Mineral. Die Mineralien werden zu einem stabilen Isotop angereichert und in Kernreaktoren der Strahlung ausgesetzt, wo sie schließlich nach etwa zwei bis drei Wochen radioaktiv werden. Während der Bestrahlung werden die angereicherten Isotope in Kapseln gefüllt, um sie sicher aufzubewahren.
Sobald die Kapseln aus den Reaktoren herausgenommen werden, beginnt die Stärke der Strahlung nachzulassen, was bedeutet, dass Novartis einen Wettlauf mit einer tickenden Uhr beginnt. Die radioaktiven Atome haben eine Halbwertszeit von nur sechseinhalb Tagen.
Die Kapseln werden in eine Produktionsanlage für Isotopenvorläufer überführt, wo sie weiter gereinigt und zu einer radioaktiven flüssigen Salzlösung konzentriert werden. Am Ende dieser Phase, die etwa 48 Stunden dauert, ist genug Radioaktivität in einem Fläschchen vorhanden, um zwischen 30 und 50 Patienten zu behandeln.
Der letzte Schritt findet in einer Markierungsanlage statt, in der die radioaktiven Atome an Zielmoleküle oder das Medikament selbst gebunden werden, und das dauert etwa 24 Stunden. Nachdem das Endprodukt verpackt und auf Qualität geprüft wurde, ist es bereit für den Versand.
Die Medikamente haben unterschiedliche Haltbarkeiten, je nachdem, wie viel Strahlung Novartis in ein Fläschchen laden kann. Pluvicto läuft fünf Tage nach dem Verpacken in der Fabrik ab, während Lutathera eine Haltbarkeit von 72 Stunden hat.
„Wir müssen das Produkt im Grunde in nur 72 Stunden von diesen drei Produktionsstätten auf der ganzen Welt verteilen lassen“, sagte Virk. „Dies umfasst alles von Tokio bis Anchorage, also ist es eine unglaubliche Distanz, die zurückgelegt werden muss.“
Novartis-Wissenschaftler in Laborverpackungsmaterialien für den Transport.
Quelle: Novartis
Pluvicto und Lutathera sind in einem kleinen Bleibehälter verpackt, der ungefähr die Größe einer Kreditkarte hat. Blei ist ein starker Isolator, sodass die Strahlung nicht entweichen kann. Die Medikamente werden auch in einen zusätzlichen Behälter namens Typ-A-Behälter gegeben, der aus Styropor besteht und bei der Temperaturkontrolle hilft.
Das Risiko einer Strahlenbelastung ist so gering, dass die Radioligandentherapie oft mit kommerziellen Fluggesellschaften und Frachtflugzeugen transportiert wird. Wenn Dosen am Boden transportiert werden müssen, setzt Novartis laut Virk oft einen privaten Lieferwagendienst ein, um sicherzustellen, dass sie ihren Bestimmungsort so schnell wie möglich erreichen.
Der Prozess ist auf die Minute genau getaktet, sagte Virk, und bei Novartis gibt es ein Team von etwa 30 bis 40 Leuten, das die komplexe Logistik überwacht.
„Es ist ein 24/7-Betrieb, wie Sie sich vielleicht vorstellen können, denn wir haben wirklich Kunden auf der ganzen Welt, die darauf angewiesen sind, dass die Patienten ihre Dosis erhalten“, sagte er. “Das ist wirklich der Treibstoff, der uns am Laufen hält.”
Fehler können passieren, und in der Lieferkette gehen gelegentlich Dinge schief, sagte Virk. Aber Fehler sind kostspielig, denn wenn die Lieferungen die Patienten nicht rechtzeitig erreichen, können die Dosen nicht mehr gerettet werden und der Herstellungsprozess muss von vorne beginnen.
Patienten spüren den Unterschied
Die Radioligandentherapie wird über eine IV-Infusion verabreicht, und obwohl sie dazu beiträgt, Schäden an gesundem Gewebe zu begrenzen, können bei Patienten einige Nebenwirkungen auftreten.
Chen vom Fred Hutchinson Cancer Center sagte, dass Patienten, die Pluvicto erhalten, kurzfristig unter Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Müdigkeit leiden können. „Die meisten von ihnen hatten nur eine leichte Übelkeit, die wir beobachtet haben, und daher wird Pluvicto im Vergleich zu einer Chemotherapie sehr gut vertragen“, sagte sie.
Chen sagte, dass bei Patienten mit Lutathera viele der gleichen Symptome auftreten können, aber der Durchfall verschlimmert werden kann und einige Patienten mit einer Verschlechterung des Darmverschlusses kämpfen. In seltenen Fällen können Patienten ihren Blutdruck möglicherweise nicht halten.
Aber für viele Patienten sind diese Nebenwirkungen es wert.
Bei Vanue Lacour Jr. wurde erstmals 2007 Prostatakrebs diagnostiziert und er wurde nach seiner Diagnose einer „harten“ Operation unterzogen, um seine Prostata zu entfernen. Er blieb acht Jahre lang krebsfrei, aber im Jahr 2015 erfuhr er, dass er einen Rückfall mit einer fortgeschrittenen Form von Prostatakrebs hatte, die sich in seine Knochen ausgebreitet hatte.
„Ich war entschlossen zu gewinnen“, sagte der 80-Jährige gegenüber CNBC. “Ich bin entschlossen zu leben.”
Lacour begann eine zermürbende Runde Chemotherapie, die er als „sehr, sehr harte, harte Medizin“ bezeichnete. Er erlitt schmerzhafte Nervenschäden an Fuß und Bein, mit denen er noch heute lebt.
Die Chemotherapie half, seinen Krebs zu stabilisieren, aber Lacour sagte, seine Ärzte seien nicht zufrieden. Im Jahr 2018 nahm Lacour an einer klinischen Studie für Pluvicto teil und erhielt sechs Dosen über acht Monate. Jetzt ist er offiziell in Remission.
“Ich hatte keine wirklichen Nebenwirkungen”, sagte Lacour. “Ich mache wieder viele Dinge, die ich gerne mache.”
Die Radioligand-Therapie hat auch Josh Mailman geholfen, der 2007 erfuhr, dass er einen softballgroßen neuroendokrinen Tumor der Bauchspeicheldrüse hatte. Der Krebs hatte sich auch auf seine Leber ausgebreitet.
„Ich wusste nicht, wie viel Zeit ich hatte“, sagte der 61-jährige Einwohner von Oakland, Kalifornien, gegenüber CNBC. “Zu dieser Zeit gab es nur sehr wenige Behandlungen für neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse.”
Mailman beschloss, sich einer Selbsthilfegruppe anzuschließen, und er sagte, die anderen Mitglieder ermutigten ihn, so viel wie möglich über seine Krankheit zu erfahren. 2008 reiste er zu einer medizinischen Konferenz nach Toronto, wo er zum ersten Mal von der Radioligandentherapie hörte. Als sich seine Symptome in den nächsten sechs Monaten verschlimmerten, stimmte sein Arzt zu, Mailman 2009 seine erste Dosis einer Radioligand-Therapie unter mitfühlender Pflege zu verabreichen.
Mailman erhielt in den Jahren 2009 und 2010 drei Dosen einer Radioligandentherapie, und er sagte, dass dies seinen Krebs für die nächsten sechs Jahre stabil hielt. Seitdem hatte er zwei Folgebehandlungen – eine im Jahr 2016 und eine im Jahr 2020, nachdem die FDA Lutathera zugelassen hatte.
“Ich bin immer noch hier, 15 Jahre später”, sagte er. “Es war ein Wendepunkt im Bereich der neuroendokrinen Tumore.”
Aufgrund seines Erfolgs mit der Radioligandentherapie engagiert sich Mailman intensiv in der Patientenvertretung, wo er daran arbeitet, das Bewusstsein für Nuklearmedizin und neuroendokrine Tumore zu schärfen.
„Ich würde sagen, ich bin im Ruhestand, meine Frau ist anderer Meinung“, scherzte Mailman.
Mailman betreibt außerdem zweimal pro Woche virtuelle Patientengruppen, in denen Patienten, Freunde und Familienmitglieder zusammenkommen können, um ihre Diagnose und Behandlung zu besprechen. Laut Mailman wird die Radioligandentherapie in mehr als 90 % der Sitzungen besprochen.
„Entweder jemand wird es haben, jemand hatte es, jemand möchte mehr darüber wissen“, sagte er.
Während einer Sitzung, die CNBC Anfang November beobachtete, trafen sich mehr als ein Dutzend Patienten und diskutierten ihre Erfahrungen mit und Bedenken hinsichtlich der Radioligandentherapie. Patienten, die es bereits erhalten hatten, beantworteten Fragen zu ihren Nebenwirkungen und gaben Tipps, wie sie die Angst vor Nadeln und Strahlung überwinden können.
Es ist üblich, dass Patienten Unbehagen über die Strahlung äußern, sagte Chen, aber es gibt klare Vorsichtsmaßnahmen, um die Exposition zu begrenzen und andere zu schützen.
Die Fertigstellung werde in der zweiten Hälfte des nächsten Jahres erwartet, teilte der Schweizer Pharmakonzern mit.
Arnd Wiegmann | Reuters
Die Straße entlang
Da die Nachfrage nach Radioligand-Therapien steigt, besteht die Herausforderung für Novartis darin, den Zugang zu und das Bewusstsein für das Medikament zu erweitern.
Virk, Leiter der Radioligand-Therapie bei Novartis, sagte, das Unternehmen arbeite mit Gesundheitssystemen, Regierungen und anderen Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt zusammen, um seine Abläufe zu verbessern.
“Aus meiner Sicht, [radioligand therapy] als Plattform steckt noch in den Kinderschuhen“, sagte er. „Also [we’re] wirklich begeistert von dem Medikament, [but] sehr bewusst, dass wir erst am Anfang dieser Revolution der Radioligandentherapie stehen.”
Sartor von der Tulane University School of Medicine sagte, dass noch viel zu tun sei, insbesondere in Bezug auf die Optimierung der Lieferkette, aber dass die Radioligandentherapie einen echten Unterschied für die Patienten mache.
„Ich denke, die Radioliganden-Therapie ist in einer Weise angekommen, die für Patienten heute sinnvoll ist“, sagte er. „Ich bin bestrebt, dass Patienten die Therapie in einer von der FDA zugelassenen Weise erhalten können, und auch die nächste Generation klinischer Studien durchzuführen, um sicherzustellen, dass in Zukunft noch mehr Menschen Zugang haben.“
